지난 4월 25일, KAIST 생명과학과 김세윤 교수 연구팀에 의해 이노시톨 생합성 대사의 핵심효소인 IPMK가 패혈증 등의 선천성 면역반응을 매개하는 신호전달 네트워크를 조절한다는 사실이 밝혀졌다. 이번 연구를 통해 미생물 감염 등에 의한 패혈증 발병의 새로운 원리가 규명됐음은 물론, 선천 면역 질환의 치료를 촉진할 수 있는 새로운 방향이 열리게 됐다.

이노시톨 대사효소 IPMK, 면역신호전달 기능 규명
건강보험심사평가원의 자료에 따르면, 국내에서 발생하는 패혈증 환자는 연간 약 7만 명. 30일 이내 사망률이 20~30%로 뇌졸중이나 심근경색보다도 높은 수준이지만 의외로 그 위험성이 잘 알려져 있지 않은 질병이다. 더구나 아직까지도 증상을 억제하는 것 이외의 치료법이 발견되지 않아 곤란을 겪어왔다. 이에 KAIST 김세윤 교수 연구팀은 미래창조과학부 뇌과학원천기술개발사업의 지원을 받아 서울대학교 성노현 교수 연구팀과 공동으로 연구를 진행했다. 김세윤 교수는 “이노시톨 생합성 대사가 세포 성장이나 에너지 대사를 조절하는 데 중요한 역할을 한다는 사실은 알려져 있지만, 면역 체계에 있어 어떠한 기능을 가지고 있는지는 밝혀지지 않은 상태였습니다. 이에 저희는 이노시톨 생합성 대사의 핵심효소인 IPMK의 면역조절기능여부를 규명하고자 연구에 매진해왔습니다”라고 설명했다.
연구팀은 선천 면역을 담당하는 중요한 세포 중 하나인 대식세포에서 인위적으로 IPMK 효소를 제거한 생쥐에게 패혈성 쇼크를 유발시킨 뒤 결과를 관찰했으며, IPMK가 제거된 실험군에서 현저히 낮은 염증수준과 높은 생존율이 확인됨을 발견했다. 김 교수의 설명에 따르면, 신체에 세균이 침입했을 때 대식세포는 TRAF6라는 신호전달 단백질을 통하여 면역반응을 활성화시킨다. TRAF6은 유비퀴틴이라는 단백질에 의해 분해되어 그 농도가 적정한 수준으로 유지되는데 이때 IPMK가 TRAF6과 결합하여 그 분해 활동을 저해함으로써 대식세포내 TRAF6 단백질수준을 조절하는 것이다. 따라서 IPMK 단백질이 없는 조건에서는 TRAF6 단백질이 분해되어 낮게 유지되기 때문에 과도한 세균감염에 의한 전염증성 사이토카인의 발현이 감소되고 패혈증과 같은 병리학적 현상이 억제된다는 사실이 이번 연구를 통해 발견된 것이다. 연구팀은 이를 검증하기 위해 IPMK와 TRAF6 간의 단백질 결합을 방해하는 펩타이드를 제작했으며, 이를 이용하여 내독소에 의한 염증반응을 낮출 수 있음을 확인했다.
이번 연구결과에 대한 논문은 김은하 박사과정이 제1저자로 참여했으며, 사이언스 어드밴시스(Science Advances)紙에 게재되어 학계의 이목을 집중시키기도 했다. 김 교수는 “이번 연구 성과는 패혈증 뿐 아니라 과도한 선천성 면역 반응과 관련된 각종 질환들의 치료법을 개발하는 데에 기여하게 될 것으로 기대하고 있습니다”라고 밝혔다.

미래를 위한 기초과학 연구, 연구자로서의 사명감으로 매진할 터
현재 박사과정 1명과 연구원 1명, 석박사 통합 9명의 대학원생들로 구성돼있는 대사 신호전달 네트워크연구실은 세포 내 저분자물질 중 신호전달기능을 매개하는 것으로 알려진 이노시톨 인산의 생합성 효소들의 기능을 연구하고 있다. 또한 지난 2014년부터는 삼성미래기술육성사업과제에 선정돼 암세포 성장을 정교하게 제어할 수 있는 새로운 종류의 대사체들과 신호전달기전을 발굴하는 연구를 수행 중이다. 
연구실을 이끌고 있는 김세윤 교수는 “최근 이노시톨 인산 생합성 대사에 대한 학계의 관심이 높아지고 있지만, 아직까지 생리학적 기능과 분자적 수준에서의 작용기전에 대해서는 밝혀진 바가 많지 않습니다. 저희는 이러한 연구를 통해 암세포의 성장을 제어할 수 있는 대사물질 발굴은 물론 새로운 대사체들의 기능을 연구해 향후 다양한 질병 치료에 도움이 될 약물 개발에 보탬이 될 수 있도록 최선의 노력을 다할 계획입니다”라고 밝혔다. 또한 그는 기초과학분야에 대한 연구 성과를 축적해나가는 일이 훗날 과학의 진보와 사회 발전에 훌륭한 밑거름이 될 것임을 확신한다고 강조했다. 인류의 건강과 미래를 위한 연구는 지금 이 순간에도 계속되고 있다. 새로운 분야에 대한 과감한 도전과 열정을 멈추지 않고 있는 이들에게 응원의 박수를 보낸다.

Opens a new possibility to treat innate immune diseases 
Prof. Kim Seyun, KAIST metabolism signaling network Lab 

On the past April 25, KAIST research team headed by Prof. Kim Seyun in the Dept. of Biological Sciences revealed the fact that IPMK, a core enzyme of inositol biosynthetic metabolism, controls the signaling network which mediates innate immune reactions for sepsis, etc. This research has found a new principle of sepsis caused by microbial infection, etc. opening a new direction to facilitate treatment of innate immune diseases. 

Finds IPMK’s (Inositol metabolic enzyme) function of transmitting immune signal  

According to the data of the Health Insurance Review and Assessment Service, patients of septic shock occurring domestically are about 70,000 in a year and death rate within 30 days is 20-30 percent, higher than stroke or myocardial infarction. However, danger of this disease is not well known enough. Moreover, difficulty follows because there has been no treatment found except for inhibiting the symptom. KAIST research team headed by Prof. Kim Seyun, under the support by the Ministry of Science, ICT and Future Planning’s project of developing neuroscience core technology, carried out a joint research with SNU research team headed by Prof. Seong Rho hyun. Prof. Kim Seyun explained, “Though it is known that inositol biosynthetic metabolism plays an important role in cell growth or controlling energy metabolism, it was still unclear whether it has roles in the immune system. So we have been devoted to perform research in order to find the possible immune function of IPMK, a core enzyme in inositol biosynthetic metabolism.” 
The research team induced septic shock on the mice whose IPMK enzyme was genetically removed from macrophage, an important cell in charge of innate immunity and observed the result, finding a remarkably low level of inflammation and high survival rates in the group of IPMK knockout mice. According to Prof. Kim, when germs invade the human body, macrophage activates immune reaction through the signal transmitting protein called TRAF 6 (àTRAF6). TRAF 6 protein is degraded by the protein called ubiquitin to keep the concentration on its proper level, when IPMK controls the level of TRAF 6 protein in macrophage by directly interacting with TRAF 6 and obstructing its destabilization. Therefore, this study has found that on condition that there is no IPMK protein, TRAF 6 protein keeps low by degradation, which reduces the induction of inflammatory cytokines caused by excessive microbial inflammation and inhibits pathological phenomenon like sepsis.  Research team manufactured the peptide which intercepts protein interaction between IPMK and TRAF 6 and found that, using this, it is possible to lower the inflammatory reactions caused by endotoxins. 
Kim Eunha, a PhD student, participated in this study as the first author and this research appeared on Science Advances drawing attention from the scientific community. Prof. Kim clarified, “We are expecting that the result of this study will contribute to the development of treating many diseases related to excessive innate immune reactions including sepsis.“ 

“Will be devoted to the study of basic science for the future” 

Metabolism signaling network lab, which is composed of 10 graduate students and one researcher is currently exploring the functions of biosynthetic enzymes for inositol phosphates which are known to mediate various signaling actions. Besides, since 2014, the lab was selected from Samsung Science & Technology Foundation and carrying out research to find a new kind of metabolic chemicals capable of controlling the growth of cancer cells and signal transduction. 

Prof. Kim Seyun, head of the lab, clarified, “Despite the growing attention of the academy to inositol phosphate biosynthetic metabolism, there are little findings about its physiological function and working mechanism on a molecular level. Through such research, we will do our best to find metabolites controlling the growth of cancer cells and work on the functions of new chemicals in order to develop the therapeutics for the treatment of diverse diseases.” He also emphasized that piling up the research power on basic science will be a good base for scientific advance and social development in the future. Even at this moment, research for the health and future of mankind is carrying on. We want to give a big hand to these people who won’t stop daring challenges and passion for a new field.